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從克到幾百公斤再到噸級生產,連續(xù)流工藝是如何放大的?

更新時間:2019-12-11      點擊次數(shù):3996

一、背景介紹

相比于傳統(tǒng)的釜式反應工藝,連續(xù)流工藝具備高效,節(jié)能,安全,無放大效應等系列優(yōu)勢。因此,小分子API的連續(xù)流制造被*為會帶來巨大的經濟效益,特別是涉及危險的強放熱反應以及難于放大的過程。

此外,由于連續(xù)流反應器具有相當?shù)姆€(wěn)定性,操作全自動化,自動記錄等優(yōu)點。且具有很強的數(shù)據(jù)追溯性,便于品質管理,受到了FDA的青睞。

VaborbactamRempex醫(yī)藥公司發(fā)現(xiàn)的一種環(huán)硼酸β-內酰胺酶抑制劑。Rempex 公司現(xiàn)在是Melinta Therapeutics (美利達醫(yī)療)的一部分。VaborbactamMeropenem (美羅培南)合用,近被批準用于治療復雜的尿路感染和腎盂腎炎,其商業(yè)名稱 Vabomere

α-氯代烷基硼酸酯4,作為β-內酰胺酶抑制劑(Vaborbactam)的一個重要中間體,一直以來主要是通過Matteson反應合成的,機理如下:

二、小試連續(xù)流探索

這是一個典型的低溫反應、反應速度快、放熱量大。其傳統(tǒng)釜式工藝存在反應收率低,過程難控制以及放大困難等問題。作者尋求連續(xù)流,希望借此找到解決方案。對于如何實現(xiàn)連續(xù)流合成及后處理,作者設計了如下的一套Matteson反應的連續(xù)流工藝,具體如下:

作者對比了連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)釜式工藝在收率上的差異。

從結果可以看到,連續(xù)流工藝可以達到90%的收率,而釜式結果只能達到75%

前途是光明的,連續(xù)流讓作者看到了希望,但道路是曲折的。由于后處理過程中氯化鋅淬滅會有固體析出,且放熱明顯,會導致兩個問題:1)連續(xù)流工藝會堵塞;2)非對映異構體含量會增加。因此,作者對后處理淬滅工藝進行了研究,具體如下:

如上圖所示,反應液經反應器R3后,直接進入淬滅模塊,這里作者嘗試了兩種淬滅工藝:  連續(xù)循環(huán)淬滅和連續(xù)攪拌罐串聯(lián)淬滅,并對其結果進行了比較,結果如下:

三、中試放大

解決了小試研究的技術問題,作者對該工藝進行了中試放大。

從表3可以明顯看出,流動反應器可以長時間連續(xù)操作,證明了裝置的穩(wěn)定性,并提供具有高收率(>90%)和高選擇性(非對映體比率>95:5)的α-氯代烷基硼酸酯4。因此,作者決定將這一進程進一步擴大到商業(yè)規(guī)模。

四、商業(yè)化規(guī)模生產

在做了充分準備的情況下,該公司在其中一個制藥生產設施上組裝并運行了生產規(guī)模的流動反應裝置。利用該設備,連續(xù)生產了幾百公斤中間體4,純度和收率都很高。

為了進一步提高生產率,又安裝了第二條相同流量的反應器裝置。通過這兩組裝置,根據(jù)需要,一次可生產幾噸質量相同的中間體4。

該產品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

從表4可以看出,分離出的產品純度很高,先進的實驗室設備的結果在生產規(guī)模上復制得非常好。通過對生產過程中氯化鋅急冷的控制,進一步提高了非晶比。此外,該產品可以分離出非常好的收率,證明了流動反應器對該工藝的可行性。

五、實驗總結:

•通過連續(xù)流合成搭配連續(xù)循環(huán)淬滅后處理工藝,Matteson反應從復雜的釜式工藝轉化為連續(xù)流生產,提高了反應收率和選擇性。

•更重要的是大大提高了反應的可放大性和安全性。

•該連續(xù)流工藝*符合cGMP生產。該產品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

•這種革命性技術為其他的API生產提供了一個全新的方向。

參考文獻:Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340    Publication Date (Web): 24 Apr 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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